חידת ה-NAD+: מולקולה חיונית, אך האם תיסוף הוא התשובה להזדקנות?

תקציר מנהלים מעודכן: NAD⁺ ותיסוף חומרי המוצא שלו – סקירת מצב עדכנית

רקע: קיים עניין ציבורי ומסחרי רב ב-NAD⁺ ובחומרי המוצא שלו (כגון NR ו-NMN), המשווקים לעיתים קרובות כתוספי 'אנטי-אייג'ינג'. לאור זאת, ולאור התפתחות המחקר המדעי בתחום, סקירה זו בוחנת באופן ביקורתי את העדויות העדכניות לגבי יעילותם, בטיחותם והפוטנציאל הקליני שלהם. תקציר זה מסכם את הממצאים העיקריים.

חיוניות וירידה עם הגיל: NAD⁺ הוא קו-אנזים חיוני למאות תהליכים תאיים (כולל ייצור אנרגיה ותיקון DNA). רמותיו בגוף פוחתות באופן טבעי עם הגיל, תהליך הקשור להזדקנות ולמחלות כרוניות רבות.

העלאת רמות NAD⁺: תוספי תזונה המכילים חומרי מוצא כגון NR ו-NMN הוכחו כיעילים בהעלאת רמות ה-NAD⁺ בגוף באופן משמעותי (לדוגמה, פורמולה אחת הדגימה עלייה של כ-74% בדם תוך 4 שבועות).

אריכות ימים (Longevity): אין כיום הוכחה לכך שתיסוף NAD⁺ מאריך חיים בבני אדם. במודלים בבעלי חיים התוצאות מעורבות ואינן עקביות: NR לא האריך חיים במחקר NIH גדול במכרסמים, ומחקר NMN ראשוני (שטרם עבר ביקורת עמיתים) הראה הארכת חיים רק בעכברות – ממצא הדורש אימות נוסף.

בריאות מטבולית: נראה שהתועלת תלויה במצב המטבולי ההתחלתי. באנשים בריאים או עם השמנת יתר ללא הפרעה מטבולית, לרוב לא נצפה שיפור משמעותי. לעומת זאת, באוכלוסיות בסיכון, כמו נשים עם טרום-סוכרת, NMN הדגים שיפור ברגישות לאינסולין. ייתכן שההשפעה מוגבלת בעיקר לאנשים עם הפרעה מטבולית קיימת.

תפקוד קוגניטיבי ומחלות נוירו-ניווניות: קיים רציונל ביולוגי חזק ותוצאות מעודדות במחקרי מעבדה בבע"ח (הפחתת דלקת ושיפור זיכרון). עם זאת, המחקרים הקליניים בבני אדם מוגבלים ולא הראו שיפור קוגניטיבי ברור במדדים תפקודיים, גם כאשר נצפתה השפעה על סמנים ביולוגיים או על רמות NAD⁺ בדם. תוצאות ראשוניות מעודדות יותר דווחו במחלת פרקינסון (שיפור קל בתסמינים עם NR), ומחקר גדול (NO-PARK) נמצא בעיצומו.

בריאות לב וכלי דם: אין כיום עדות משכנעת ש-NR או NMN משפרים ישירות את בריאות הלב וכלי הדם בבני אדם. מחקרים מועטים הראו לכל היותר השפעות קלות על לחץ דם, ללא הפחתה באירועים קרדיווסקולריים. גם העדויות לגבי ניאצין (ויטמין B₃, חומר מוצא קלאסי) מורכבות ולא תומכות בשימוש רחב למניעה קרדיווסקולרית כיום.

ביצועים גופניים וסיבולת: התוצאות אינן אחידות וההשפעה נראית מינימלית, אם בכלל. נצפו שיפורים קלים בסבולת תת-מרבית במחקרים מסוימים (בעיקר עם NMN אצל אנשים לא מאומנים), אך ללא שיפור עקבי ומשמעותי במדדי כושר מרביים (VO₂max, כוח) ברוב המחקרים.

סרטן – סיכונים מול תועלת: ההשפעות מורכבות ודו-כיווניות ("חרב פיפיות"). מחד, ראיות מוקדמות ממחקרי בעלי חיים מצביעות על פוטנציאל למניעה או להגנה על תאים בריאים מנזקי כימותרפיה. מאידך, קיימים חששות משמעותיים, המבוססים גם הם על מחקרי בעלי חיים, שתיסוף NAD⁺ עלול "לתדלק" גידולים קיימים, להגן עליהם מפני טיפול, או אף להאיץ התפתחות גרורות. נדרשת זהירות מרבית בכל הקשר אונקולוגי.

בטיחות ומינונים: בטווח הקצר ובמינונים שנבדקו עד כה (עד כ-1–2 גרם ליום), תוספי NR/NMN נחשבים בטוחים יחסית ונסבלים היטב, עם תופעות לוואי קלות ששכיחותן לרוב דומה לפלצבו. נתוני בטיחות לטווח ארוך חסרים. המינון האופטימלי להשגת השפעות שונות טרם נקבע, ומחקרים השתמשו בטווח מינונים רחב. פורמולציות לשיפור ספיגה (כמו תת-לשוני או ליפוזומלי) עשויות לשפר את יעילות התוספים.

מסקנות והמלצות: נכון להיום, אין הוכחה מדעית חזקה לכך שתיסוף חומרי מוצא של NAD⁺ מהווה "תרופת פלא", התערבות אנטי-אייג'ינג גורפת, או שהוא מאריך חיים בבני אדם. קיימים ממצאים ראשוניים מעודדים בתחומים ספציפיים (כמו שיפור מטבולי במצבי סיכון או סימנים ראשוניים בפרקינסון), אך היעילות הרחבה דורשת אימות בניסויים קליניים גדולים וארוכי טווח. שינויים מוכחים באורח חיים (פעילות גופנית, תזונה נכונה, שינה איכותית) נותרו האסטרטגיה המרכזית, הבטוחה והיעילה ביותר לקידום בריאות ואריכות ימים. יש להתייחס לתוספי NAD⁺ בזהירות, בציפיות ריאליסטיות, וכרגע בעיקר ככלי מחקרי או כטיפול משלים פוטנציאלי בנישות ספציפיות, ולא כתחליף לאורח חיים בריא..

1. מבוא: NAD⁺ כצומת מרכזי בהזדקנות ובריאות

הפער הגדל בין תוחלת החיים לתוחלת הבריאות בעידן המודרני הציב את החיפוש אחר התערבויות לקידום "אריכות ימים בריאה" בחזית המחקר הביו-רפואי. אולם, תחום זה רווי בהבטחות שיווקיות, וההבחנה בין תקווה מבוססת מדע לבין התלהבות חסרת בסיס מהווה אתגר מתמיד. אחד המועמדים המרכזיים שזכה לתשומת לב מחקרית וציבורית יוצאת דופן בהקשר זה הוא ניקוטינאמיד אדנין דינוקלאוטיד (NAD⁺).

NAD⁺ הוא קו-אנזים חיוני הממלא תפקידים קריטיים במאות תהליכים תאיים, כולל מטבוליזם אנרגטי, תיקון נזקי DNA וויסות ביטוי גנים. חשיבותו הבסיסית לתפקוד התא אינה מוטלת בספק. מחקרים רבים מצביעים על ירידה תלוית-גיל ברמות NAD⁺ ברקמות שונות, תופעה שנקשרה למאפיינים ביולוגיים של הזדקנות ולהתפתחות מחלות כרוניות נלוות. על רקע זה, התפתח עניין רב בפיתוח אסטרטגיות להעלאת מאגרי NAD⁺, בעיקר באמצעות תיסוף של חומרי מוצא (precursors) כגון ניקוטינאמיד ריבוזיד (NR) וניקוטינאמיד מונונוקלאוטיד (NMN). תוספים אלו משווקים לעיתים קרובות תוך הבטחה לשיפור הבריאות המטבולית, הקוגניטיבית והגופנית, ואף להארכת תוחלת חיים.

השאלה המרכזית שבה תעסוק סקירה זו היא מידת הביסוס המדעי להבטחות אלו. מהם המנגנונים שבאמצעותם שינויים ברמות NAD⁺ עשויים להשפיע על תהליך ההזדקנות, ומהי איכות הראיות התומכות בכך, הן ממחקרים פרה-קליניים והן מניסויים קליניים בבני אדם? סקירה זו תאמוד באופן ביקורתי את מקומם של NAD⁺ וחומרי המוצא שלו בשיח על רפואת אריכות ימים, תוך בחינת הבסיס הביולוגי והפערים בין ההבטחה לראיות המדעיות הקיימות.

1.1 תפקידיו הביולוגיים של NAD⁺

NAD⁺ (ניקוטינאמיד אדנין דינוקלאוטיד) היא מולקולה אוניברסלית בעלת תפקיד מרכזי כקו-אנזים במאות תגובות מטבוליות. המונח "NAD" מתייחס לצמד החמצון-חיזור NAD⁺ (הצורה המחומצנת) ו-NADH (הצורה המחוזרת), המשמש כנשא אלקטרונים חיוני בתהליכים קטבוליים ואנאבוליים ובהתמודדות עם עקה חמצונית (איור 1). בנוסף לתפקידו כקו-אנזים מטבולי, NAD⁺ משמש גם כסובסטרט הנצרך על ידי אנזימים חשובים אחרים, כגון פולי(ADP-ריבוז) פולימראזות (PARPs) המעורבות בתיקון נזקי DNA, וסירטואינים (Sirtuins) המעורבים בוויסות ביטוי גנים ותהליכים תאיים נוספים. חשיבותה הפיזיולוגית של מולקולה זו היא יסודית [1].

איור 1: המבנים הכימיים וההמרה ההדדית בין NAD⁺ (משמאל) ו-NADH(מימין) – הצורות המחומצנת והמחוזרת של NAD, בהתאמה.

למרות תפקידיו החיוניים של NAD⁺ בתא, ההתעניינות בו בהקשר של הזדקנות ובריאות מטבולית החלה רק בסוף שנות ה-90 ותחילת שנות ה-2000, בעקבות פרסומים שזיהו את משפחת אנזימי הסירטואין כקשורה להארכת תוחלת חיים במספר אורגניזמים פשוטים. הסירטואינים (SIRT1-7 ביונקים) הם אנזימים המשנים חלבונים בתא באמצעות תהליך של דה-אצטילציה, פעולה התלויה בזמינות NAD⁺ [2]. העניין במחקר זה גבר כאשר נמצא כי ביטוי יתר של גן הסירטואין SIR2 בשמרים האריך את תוחלת חייהם [1]. מחקרים נוספים הדגימו תוצאות דומות בתולעים נמטודות ובזבובי פירות, ממצאים שעוררו תקוות כי המנגנון שמסביר את הארכת תוחלת החיים בשמרים רלוונטי גם לאורגניזמים רב-תאיים. הקשר ל-NAD⁺ ברור: אנזימי הסירטואין צורכים NAD⁺ לפעולתם, בניגוד לתפקידו המסורתי של NAD⁺ כקו-אנזים הממוחזר בתגובות חמצון-חיזור. בתהליך פעילות הסירטואינים, NAD⁺ מתפרק ל-ADP-ריבוז וניקוטינאמיד [2], ולכן רמותיו התוך-תאיות מהוות מגבלה ישירה על פעילות אנזימים אלו. הממצא הזה עורר את ההשערה כי ירידה טבעית ברמות NAD⁺ עם העלייה בגיל עלולה לפגוע בתפקוד הסירטואינים ולתרום לתהליכי ההזדקנות [5]. הנרטיב שנוצר היה מרשים: אם סירטואינים מקדמים אריכות ימים, אם פעילותם תלויה בזמינות NAD⁺, ואם רמות NAD⁺ יורדות עם הגיל – אזי הגברת NAD⁺ התוך-תאי עשויה לתמוך בבריאות טובה ובתוחלת חיים ארוכה יותר.

ואולם, ממצאים שהצטברו בעשור האחרון ערערו את ההשערה הזו. בעוד ההשפעה של ביטוי יתר של סירטואינים בשמרים הייתה עקבית ונשנתה במחקרים שונים – אם כי תלויה בזן השמרים וללא תלות בהגבלה קלורית [4] – הממצאים בתולעים ובזבובים לא שוחזרו, והנתונים שתמכו בכך התבררו כנגועים בבקרות לא מספקות [5]. יתרה מזאת, מחקרים שנערכו בעכברים הדגימו כי מניפולציה של סירטואינים אינה מאריכה את תוחלת החיים [6–8]. לכן, ההשערה לפיה סירטואינים מאריכים תוחלת חיים באופן גורף נחשבת כיום כבלתי מבוססת. עם זאת, אין להסיק מכך כי NAD⁺ נטול תפקידים אפשריים בהזדקנות ובתחזוקת הבריאות – NAD⁺ מעורב באינספור תהליכים תאיים, וישנם מנגנונים רבים נוספים, שאינם קשורים ישירות לסירטואינים, שבאמצעותם ייתכן כי ירידה ברמות NAD⁺ עם הגיל תורמת להזדקנות ולמחלות כרוניות.

2. קשרים אפשריים בין NAD⁺, בריאות והזדקנות

על אף שהשערת התפקיד המרכזי של הסירטואינים בהזדקנות לא עמדה במבחן המדעי, מולקולת NAD⁺ מוסיפה לעורר עניין נרחב בשל מעורבותה בתהליכים תאיים חיוניים נוספים. חוקרים מציעים כי NAD⁺ עשוי לתרום לשמירה על הבריאות ולהאטת תהליכי ההזדקנות דרך מנגנונים שאינם תלויים בסירטואינים. השערות אלו מתמקדות בתפקידו בתיקון נזקי DNA, בתפקוד מיטוכונדריאלי, בהתמודדות עם עקה חמצונית (oxidative stress) ובשמירה על הומאוסטזיס מטבולי.

2.1 תפקיד NAD⁺ בתיקון נזקי DNA

אחד הערוצים המרכזיים שדרכם NAD⁺ עשוי להשפיע על תהליכי הזדקנות הוא דרך תיקון DNA. NAD⁺ משמש כסובסטרט חיוני לקבוצת אנזימים בשם PARPs (poly(ADP-ribose) polymerases), שחלקם ממלאים תפקיד מרכזי בזיהוי ותיקון שברים ב-DNA. בדומה לסירטואינים, גם אנזימי PARP צורכים NAD⁺ באופן מלא בתהליך פעולתם, ולא רק ממחזרים אותו בין צורותיו (NAD⁺ ו-NADH) [9]. כאשר נגרם נזק ל-DNA, הפעלת ה-PARPs לצורך תיקון הנזק מביאה לירידה חדה במאגרי ה-NAD⁺ התוך-תאיים. מאחר שנזקי DNA מצטברים עם הגיל, עולה הדרישה לתיקונם – ובהתאם גם הדרישה ל-NAD⁺. מכאן נגזרת השערה אפשרית: הירידה ברמות NAD⁺ המתרחשת עם ההזדקנות עלולה לפגוע ביכולת התאים לתקן נזקי DNA, ובכך לתרום להצטברות אי-יציבות גנומית ולהאצת תהליכי ההזדקנות.

2.2 NAD⁺ ותפקוד מיטוכונדריאלי

מעבר לכך, ל-NAD⁺ תפקיד חיוני בבריאות המיטוכונדריה – תחנת הכוח של התא. NAD⁺ משמש קו-אנזים מרכזי בשרשרת תהליכי הפקת האנרגיה (ATP) במיטוכונדריה, ותורם לשמירה על מצב חמצון-חיזור תקין (Redox Status). באמצעות תפקיד זה, הוא מסייע גם בהגנה מפני עקה חמצונית, אליה המיטוכונדריה רגישה במיוחד. תפקוד מיטוכונדריאלי לקוי מהווה מאפיין בולט של תהליכי הזדקנות, ולכן ייתכן כי ירידת רמות NAD⁺ תורמת לתהליך זה. למעשה, יש הסבורים כי חלק מהשפעות הסירטואינים על אריכות ימים עשויות להתווך דרך שיפור בתפקוד המיטוכונדריה. כך למשל, מחקרים במעבדה (in vitro) הראו כי מתן NAD⁺ מגביר את יכולת נוגדת החמצון של תאים באופן התלוי בהפעלת האנזים SIRT2 על ידי NAD⁺ [10]. כמו כן, רמות תקינות של NAD⁺ חיוניות להפעלת האנזימים SIRT1 ו-SIRT3, המפעילים מסלולים הקשורים ליצירת מיטוכונדריות חדשות (Mitochondrial Biogenesis) ולהפקת אנרגיה מיטוכונדריאלית [11].

3. דינמיקה של רמות NAD⁺ עם הגיל

טרם בחינת היעילות האפשרית של תוספי NAD⁺ לשיפור הבריאות או להאטת ההזדקנות, חשוב להבין כיצד רמות NAD⁺ משתנות באופן טבעי לאורך החיים. ההנחה המרכזית בבסיס השימוש בתוספים אלו היא כי רמות NAD⁺ אכן פוחתות עם הגיל.

מחקרים מצביעים על ירידה ברמות NAD⁺ לאורך השנים, אם כי מידת הירידה משתנה בין רקמות הגוף השונות. סקירה משנת 2022 דיווחה כי הירידה התלולה ביותר נצפית בעור: רמות NAD⁺ במבוגרים צעירים נמוכות בכ-68% בהשוואה ליילודים, ובקרב בני גיל הביניים נצפתה ירידה נוספת של כ-60% יחסית למבוגרים צעירים (ללא ירידה נוספת משמעותית בגיל מבוגר יותר) [12]. מנגד, במוח, הירידה מתונה יותר: מחקרים הראו הפחתה של 10%-20% ברמות NAD⁺ בין מבוגרים צעירים לאנשים מעל גיל 70 [13, 14]. ירידות דומות דווחו גם בדם מלא, אם כי קיימות עדויות לפיהן ירידה זו אינה מתרחשת בנשים [12, 15].

הסיבה המדויקת לירידה ברמות NAD⁺ עם הגיל אינה ברורה לחלוטין. מאזן ה-NAD⁺ התוך-תאי נקבע על ידי האיזון בין קצב הייצור לקצב הצריכה של המולקולה. הירידה יכולה לנבוע מעלייה בצריכת NAD⁺, מירידה בייצורו או משילוב של השניים. בין הגורמים האפשריים לעלייה בצריכה נכללת ההפעלה המוגברת של אנזימי PARP בעקבות הצטברות נזקי DNA, וכן העלייה ברמות החלבון CD38, הצורך NAD⁺ ומבוטא ביתר בתאים סנסנטיים ובתאים חיסוניים המגיבים אליהם. מן הצד השני, ייתכן כי קיים גם כשל במנגנוני הסינתזה והמיחזור של NAD⁺ במהלך ההזדקנות [16].

יתרה מזאת, חלק מהמחקרים מציעים כי ה"שחיקה" ברמות NAD⁺ הנצפית עם הגיל אינה בהכרח נובעת מירידה בכמות הכוללת של המולקולה, אלא משינוי ביחס שבין הצורה המחומצנת (NAD⁺) לצורה המחוזרת (NADH). מספר מחקרים שהשתמשו בטכניקות מדידה מתקדמות, כגון ספקטרוסקופיה, מצאו כי הירידה ב-NAD⁺ לוותה דווקא בעלייה ב-NADH – תופעה שזוהתה ברקמות כגון כליה, כבד, לב וריאות בעכברים [17], וכן לפחות במחקר אחד ברקמת מוח אנושית [14] (ראו איור 2). תוצאה זו מרמזת כי הירידה ביחס NAD⁺/NADH משקפת ירידה בפוטנציאל החמצון-חיזור של התא (NAD Redox Potential). מצב זה עשוי לפגוע ביכולת התא להתמודד עם עקה חמצונית ולתרום לאי-יציבות גנומית ולפגיעה מיטוכונדריאלית – שניים מסימני ההיכר של ההזדקנות התאית. חשוב להדגיש כי אם אכן כך הדבר, ייתכן שתיסוף של חומרי מוצא ל-NAD⁺, שמטרתו להעלות את רמותיו הכוללות, לא יפתור את הבעיה העיקרית הנובעת משינוי במאזן הצורות NAD⁺/NADH.

איור 2: A )הקשר בין גיל לבין רמות NAD⁺ תוך-תאיות, NADH ו-NAD כולל B. פוטנציאל החמצון-חיזור של NAD כפי שנמדד במוחות של אנשים בריאים. הסמלים הפתוחים מייצגים נתונים של נבדקים בודדים, בעוד הסמלים המלאים מייצגים את ממוצע הנתונים בשלוש קבוצות גיל: צעירים (21–26 שנים; n=7), גיל ביניים (33–36 שנים; n=4) ומבוגרים (59–68 שנים; n=6). (מתוך Zhu וחב', 2015 [14])

4. האם תיסוף NAD⁺ יכול לשפר את הבריאות ולהאריך חיים?

כפי שראינו, NAD⁺ הוא מולקולה חיונית להישרדות התאים ולתפקודם התקין, וישנן עדויות לכך שרמות NAD⁺ יורדות עם העלייה בגיל. מכאן נובעת ההשערה ההגיונית כי תיסוף NAD⁺ עשוי להועיל בשימור תפקוד תאי תקין ובכך להפחית את השפעות ההזדקנות, באמצעות שמירה על רמות NAD⁺ הקרובות יותר לאלו המאפיינות גיל צעיר.

עם זאת, המציאות הביולוגית מורכבת יותר. תהליכים פיזיולוגיים אינם כה פשוטים, וניסיון ״לתקן״ ירידה במרכיב ביוכימי אחד אינו בהכרח מתורגם לשיפור בריאותי או להאטת ההזדקנות. כדוגמה, גם ריוויון החמצן בדם נוטה לרדת עם הגיל, אך חיבור אדם מבוגר למכשיר חמצן באופן קבוע לא יהווה אסטרטגיה יעילה להאטת ההזדקנות. באופן דומה, הקשר בין תיסוף NAD⁺ לבין השפעות בריאותיות מורכב ותלוי בגורמים רבים.

מעבר לשאלה האם אכן חלה ירידה בכמות הכוללת של NAD⁺ או שמדובר בעיקר בשינוי ביחס NAD⁺/NADH, קיימות שתי סוגיות ביולוגיות עיקריות המערערות את הפוטנציאל של תוספי NAD⁺ להשפיע על הבריאות:

4.1 מנגנוני הוויסות ההדוקים של רמות NAD⁺ בתא

רמות ה-NAD⁺ בתאים נתונות לבקרה הדוקה, מתוך הכרח לשמירה על תפקוד תקין ומניעת נזק. רמות NAD⁺ תקינות נעות בדרך כלל בין 200 ל-500 מיקרומולר (µM), בהתאם לסוג התא ולתנאים סביבתיים. סטייה משמעותית מטווח זה עלולה להיות הרסנית: רמות נמוכות מדי של NAD⁺ פוגעות בתהליך הגליקוליזה וביכולת התא להפיק אנרגיה, עד כדי מוות תאי. מנגד, רמות גבוהות מדי של NAD⁺ גורמות להצטברות של תוצר הפירוק שלו – ניקוטינאמיד (NAM) – המעכב את פעילותם של אנזימים חיוניים לתיקון DNA, כגון PARPs, ובכך עלול לפגוע ביציבות הגנומית של התא ולהאיץ תהליכי הזדקנות. לכן, עולה השאלה: האם הירידה ברמות NAD⁺ במהלך ההזדקנות אכן משמעותית מספיק כדי להוציא את התאים מאיזון ולגרום לנזק תפקודי ממשי? נכון להיום, התשובה לשאלה זו נותרת פתוחה ודורשת מחקר נוסף.

4.2 זמינות ביולוגית נמוכה של NAD⁺

בעיה נוספת המגבילה את הפוטנציאל הטיפולי של NAD⁺ נובעת מהזמינות הביולוגית שלו. כאשר NAD⁺ נלקח כתוסף פומי, רובו מתפרק במערכת העיכול ואינו מגיע למחזור הדם בצורתו השלמה. מתן NAD⁺ בעירוי תוך-ורידי (IV) אמנם עוקף את מערכת העיכול, אך גם במקרה זה אין מנגנון ידוע המאפשר ל-NAD⁺ לחדור באופן ישיר לתוך התאים, שם הוא נדרש לצורך פעילותו. מכאן, שגם אם תיסוף NAD⁺ תיאורטית מועיל, קיימת מגבלה משמעותית ביכולת להשפיע על מאגרי NAD⁺ התוך-תאיים באמצעות תיסוף ישיר. בהתאם לכך, המאמץ המחקרי בשנים האחרונות מתמקד בניסיון להתגבר על מגבלה זו באמצעות תיסוף של חומרי מוצא (Precursors) של NAD⁺ – מולקולות קטנות הנספגות בגוף ומשמשות כחומרי גלם לייצור NAD⁺ תוך-תאי במסלולים טבעיים.

4.3 מהם חומרי מוצא של NAD⁺?

יונקים, כולל בני אדם, מסתמכים בעיקר על מנגנוני מיחזור פנימיים של NAD⁺, הנקראים "מסלולי הצלה" (Salvage Pathways), כדי לשמר את רמותיו. עם זאת, נדרשת גם תוספת חיצונית קטנה של חומרים מקדימים מהתזונה, בעיקר בצורת ניאצין או נגזרותיו (כ-20 מ״ג ליום בבני אדם). החומרים המקדימים העיקריים של NAD⁺ כוללים טריפטופן, חומצה ניקוטינית (Niacin, NA), ניקוטינאמיד (NAM), ניקוטינאמיד מונונוקלאוטיד (NMN) וניקוטינאמיד ריבוזיד (NR) (ראו איור 3).

לכל אחד מחומרים אלו פרופיל ייחודי של ספיגה, מטבוליזם ויכולת כניסה לתאים. התמונה מורכבת עוד יותר מאחר שמחקרים מצביעים על כך ש-NMN, לדוגמה, עובר המרה ל-NR במעי לפני שהוא נספג. באופן דומה, חלק ניכר מה-NR המתוסף מתפרק לניקוטינאמיד (NAM) במהלך המעבר במערכת העיכול. מכאן ברור כי גם כאשר אנו מספקים לתאים את חומרי הגלם לייצור NAD⁺, הספקטרום של השפעות אפשריות תלוי לא רק בתהליך הספיגה, אלא גם במטבוליזם ברקמות השונות וביעילות מסלולי הייצור התוך-תאיים.

איור 3: המבנה הכימי של NAD⁺ ושל חומרי המוצא העקריים: חומצה ניקוטינית (NA), ניקוטינאמיד (NAM), ניקוטינאמיד מונונוקלאוטיד (NMN) וניקוטינאמיד ריבוזיד (NR). מתוך Williams וחב', 2017【18】

4.3 מהם חומרי מוצא (Precursors) של NAD⁺?

כדי לשמר את רמות ה-NAD⁺, תאי יונקים מסתמכים בעיקר על מסלולי מיחזור פנימיים ("מסלולי הצלה"), אך נדרשת גם אספקה חיצונית של חומרי מוצא מהתזונה (כגון נגזרות ויטמין B₃). חומרי המוצא העיקריים מהם הגוף יכול לייצר NAD⁺ כוללים טריפטופן (Trp), חומצה ניקוטינית (Niacin, NA), ניקוטינאמיד (NAM), ניקוטינאמיד מונונוקלאוטיד (NMN) וניקוטינאמיד ריבוזיד (NR) (ראו איור 3). לכל אחד מחומרים אלו מאפייני ספיגה ומטבוליזם שונים, והם עשויים לעבור המרות הדדיות (למשל, NMN ל-NR או NR ל-NAM) לפני או אחרי הכניסה לתא, מה שמוסיף מורכבות להבנת השפעתם.

4.4 האם חומרי מוצא של NAD⁺ יכולים להעלות את רמותיו התוך-תאיות?

תיסוף ישיר של NAD⁺ עצמו אינו יעיל בשל ספיגה נמוכה במעי וקושי בחדירה לתאים. לכן, המחקר מתמקד בשימוש בחומרי מוצא (Precursors) – מולקולות קטנות יותר שהגוף סופג וממיר ל-NAD⁺ בתוך התאים. חומרי המוצא השונים משתמשים במנגנוני כניסה מגוונים לתא: NR (וכנראה NMN לאחר המרה ל-NR) נכנס דרך נשאי נוקלאוזידים (ENTs) [19]; NA וטריפטופן משתמשים בנשאים ממשפחת SLCs; ואילו NAM חוצה את קרומי התא והמיטוכונדריה בדיפוזיה פשוטה. יכולתם של חומרי המוצא לחדור לתאים היא הבסיס לפוטנציאל שלהם להעלות את רמות ה-NAD⁺ התוך-תאי.

4.5 השפעת חומרים מקדימים על רמות NAD⁺

לאחר כניסתם לתא, חומרי המוצא מנותבים למסלולים ביוסינתטיים שונים המייצרים NAD⁺ (ראו איור 4). NR ו-NMN, למשל, משולבים ב"מסלול ההצלה" (Salvage Pathway) ליצירת NAD⁺, כאשר NMN נחשב למקור חשוב למאגרי NAD⁺ במיטוכונדריה [20]. חומצה ניקוטינית (NA) וטריפטופן משמשים לייצור NAD⁺ במסלולים אחרים (Preiss-Handler ו-De Novo, בהתאמה) [21]. היכולת של חומרים אלו להזין את מסלולי הייצור היא הגורם המאפשר להם, תיאורטית, להעלות את מאגרי ה-NAD⁺ התוך-תאיים.

איור 4: המסלולים העיקריים לסינתזה ולמעגל החמצון-חיזור של NAD⁺. מתוך Poljšak וחב', 2022 【21】.

5. האם תיסוף ב-NR או NMN מאריך את תוחלת החיים?

יכולתם של חומרי מוצא ל-NAD⁺, כגון NR ו-NMN, להעלות את רמות ה-NAD⁺ התוך-תאיות היא תנאי הכרחי, אך לא מספק, לשאלה המרכזית: האם תיסוף בחומרים אלו מסוגל להאט את ההזדקנות ולהאריך את תוחלת החיים?

בדומה לרוב הטיפולים המיועדים ל"אריכות ימים", עד כה לא נערכו ניסויים קליניים בבני אדם שבחנו באופן ישיר את השפעת תיסוף NR או NMN על תוחלת החיים. מחקרים כאלו ידרשו מעקב של עשרות שנים, משאבים עצומים, ואתגרים אתיים ומתודולוגיים לא מבוטלים. לפיכך, המידע הקיים נשען בעיקר על מחקרים פרה-קליניים במכרסמים.

5.1 נתוני תוכנית הבדיקות ההתערבותית (ITP) – NR

ההערכה הקפדנית והאובייקטיבית ביותר שבוצעה עד כה התקבלה מתוכנית הבדיקות ההתערבותית (Interventions Testing Program – ITP), המהווה את הסטנדרט הגבוה ביותר למחקרי תוחלת חיים בעכברים. במסגרת מחקר זה, 136 עכברות ו-156 עכברים זכרים טופלו בתיסוף NR שהוסף לתזונתם הרגילה, החל מגיל 8 חודשים (המקביל בקירוב לשנות ה-30 המוקדמות בבני אדם) ועד לסוף חייהם. תוצאותיהם הושוו ל-607 עכברים בקבוצות ביקורת (50% נקבות) שקיבלו תזונה רגילה.

התוצאה המרכזית: לא נמצא כל הבדל בתוחלת החיים החציונית או המקסימלית בין קבוצות ה-NR לקבוצות הביקורת, לא בזכרים ולא בנקבות. אמנם באחד משלושת אתרי המחקר נצפתה עלייה מזערית בתוחלת החיים של נקבות שקיבלו NR, אך ממצא זה קוזז על ידי תוצאות שליליות באתרים האחרים [29].

5.2 ממצאים ראשוניים לגבי NMN

בשונה מ-NR, תוכנית ה-ITP טרם ביצעה מחקר קפדני להערכת השפעת תיסוף NMN על תוחלת החיים. עם זאת, מחקר עצמאי שפורסם לאחרונה על ידי קבוצת המחקר של ד"ר דיוויד סינקלייר – אחד הדוברים הבולטים בזירה המחקרית של NAD⁺ והסירטואינים – דיווח על תוצאות מעודדות לכאורה [30]. במחקר זה, עכברות קיבלו תיסוף NMN במינון גבוה דרך הפה, החל מגיל 13 חודשים (המקביל לגיל אמצע עד סוף שנות ה-40 בבני אדם). נמצא כי תוחלת החיים החציונית של הנקבות שטופלו ב-NMN עלתה בכ-8.5% ותוחלת החיים המרבית עלתה בכ-7.9%, בהשוואה לקבוצת הביקורת [30].

עם זאת, יש להפעיל זהירות בפרשנות התוצאות: ההבדל בתוחלת החיים נצפה רק בנקבות המטופלות ולא בזכרים, ותוחלת החיים של נקבות הביקורת במחקר זה הייתה נמוכה יחסית למקובל, מה שמעלה שאלות לגבי משמעות ההשוואה.

5.3 סיכום ביניים (תוחלת חיים)

אין כיום עדות חד-משמעית לכך שתיסוף ב-NR או NMN מאריך תוחלת חיים ביונקים. הממצאים הקיימים ממודלים של מכרסמים אינם עקביים (שלילי עבור NR ב-ITP, ראשוני וחיובי חלקית עבור NMN במחקר אחר) ודורשים אימות נוסף. מחקרים קליניים בבני אדם טרם בוצעו.

6. יתרונות בריאותיים אפשריים נוספים

גם בהיעדר ראיות משכנעות לכך שתיסוף חומרי מוצא של NAD⁺ מאריך תוחלת חיים, העובדה כי NAD⁺ חיוני לתפקודים תאיים מגוונים עוררה את ההשערה כי ירידת רמותיו עשויה לתרום להתפתחות מחלות הקשורות לגיל. בהתאם לכך, חומרים מקדימים של NAD נחקרו בהקשרים של טיפול ומניעה של מחלות מטבוליות, מחלות ניווניות של המוח, סרטן, מחלות לב וכלי דם וכן לשיפור ביצועים גופניים. מרבית המחקרים הקיימים התמקדו ב-NR, וממצאים בנוגע ל-NMN עדיין מוגבלים.

6.1 מחלות מטבוליות

תוספי חומרי מוצא ל-NAD⁺, כגון NR, NMN ו-Qualia NAD+, הראו באופן עקבי יכולת להעלות את רמות ה-NAD⁺ בדם בבני אדם. כך לדוגמה, במחקר אקראי ומבוקר שנערך בקרב מבוגרים בריאים, נטילה יומית של פורמולה פונקציונלית חדשנית שכללה שילוב של ויטמינים, חומרים מזינים ורכיבים ממקור צמחי (Qualia NAD⁺) הובילה לעלייה ממוצעת של 74% ברמות ה-NAD⁺ בדם מלא לאחר 28 ימים, לעומת עלייה של 4% בלבד בקבוצת הפלצבו [31].

עם זאת, כאשר בוחנים את ההשפעה המטבולית של תוספים אלו, התמונה מורכבת יותר. באוכלוסיות בריאות או בקרב אנשים עם השמנה שאינה מלווה בסוכרת, מספר מחקרים קליניים איכותיים לא הצליחו להדגים יתרונות מטבוליים מובהקים לתוספי NAD⁺. לדוגמה, במחקר שכלל 40 גברים הסובלים מהשמנה, נטילה יומית של 2000 מ"ג NR במשך 12 שבועות לא השפיעה באופן משמעותי על רגישות לאינסולין, הרכב הגוף, הוצאת אנרגיה, מדדי שומנים או תפקוד כבד. נצפתה מגמה קלה, אך לא מובהקת סטטיסטית, לירידה בשומן הכבדי בקבוצת ה-NR, כאשר השינוי היחיד שהגיע למובהקות סטטיסטית היה עלייה קלה ברמות הטריגליצרידים בפלזמה [32]. בנוסף, ניתוחי המשך של מחקר זה לא מצאו השפעה של NR על תפקוד הלבלב והפרשת הורמונים אינקרטיניים בתגובה לגלוקוז [33], או על מדדי תפקוד מיטוכונדריאלי בשרירי השלד [34].

לעומת זאת, באוכלוסיות עם הפרעה מטבולית קיימת, נמצאה עדות להשפעה חיובית. מחקר כפול סמיות שנערך על ידי Igarashi ועמיתיו הדגים כי תוספת יומית של 250 מ"ג NMN במשך 10 שבועות בנשים בגילאי 55–75 לאחר גיל המעבר עם טרום סוכרת הובילה לשיפור משמעותי של 25% ברגישות לאינסולין בשריר, ללא שינוי משמעותי במשקל הגוף או בהרכב הגוף [35].

ממצאים אלו מצביעים על כך שהשפעת חומרי מוצא ל-NAD⁺ על הבריאות המטבולית תלויה בהקשר הקליני: באוכלוסייה בריאה ללא פגיעה מטבולית אין עדות להשפעה משמעותית, ואילו בקרב אוכלוסיות בסיכון, כגון נשים לאחר גיל המעבר עם טרום סוכרת, ייתכן פוטנציאל לשיפור מדדים מטבוליים.

6.2 השפעות על תפקוד קוגניטיבי ומחלות ניווניות של המוח

ירידה ברמות NAD⁺ נקשרה למחלות ניווניות של המוח, כגון מחלת אלצהיימר (AD) ומחלת פרקינסון (PD). קיימות עדויות מכניסטיות רבות המציעות כי תיקון הירידה ברמות NAD⁺ עשוי לשפר מסלולים קוגניטיביים ולתרום לעיכוב התקדמות מחלות אלו. מחקרים פרה-קליניים במודלים של מכרסמים הראו כי טיפול בתוספי NR או NMN הפחית דלקת מוחית (נוירואינפלמציה), עקה חמצונית והצטברות חלבונים פתולוגיים, ושיפר את הזיכרון והתפקוד הקוגניטיבי, למשל במבחני מבוך [36, 37]. תוצאות מבטיחות דומות דווחו גם בהקשרים של דמנציה וסקולרית, ירידה קוגניטיבית תלויה בגיל ומחלת פרקינסון [38, 39], אם כי מרבית המחקרים הפרה-קליניים בוצעו בהזרקה ישירה של החומרים המקדימים (בעיקר NMN) ולא במתן פומי.

למרות הממצאים הפרה-קליניים המשכנעים, מחקרים קליניים בבני אדם היו מוגבלים עד כה, ותוצאותיהם מעורבות. סקירה שיטתית עדכנית של Aljamadi ו-Brady [40] שפורסמה ב-2024, זיהתה מספר מחקרים פרה-קליניים התומכים בפוטנציאל של NMN ו-NR בהפחתת פתולוגיה של AD. עם זאת, הסקירה הדגישה כי מבין המחקרים הקליניים בבני אדם, רק ניסויים שהשתמשו ב-NR הראו שיפור מסוים בביומרקרים ובמדדים קוגניטיביים, בעוד שעבור NMN לא נמצאו ניסויים קליניים רלוונטיים שפורסמו.

אחד המחקרים המרכזיים בתחום זה (Martens et al.), שפורסם ב-2024 לאחר שהוצג לראשונה כ-preprint, בחן את השפעת תוספת NR (1 גרם ליום) בקרב מבוגרים עם ירידה קוגניטיבית סובייקטיבית או ליקוי קוגניטיבי קל (MCI). התוצאות הראו כי NR היה בטוח ונסבל והוביל לירידה מובהקת בביומרקר pTau217 בפלזמה, אך ללא שיפור מדיד בתפקוד הקוגניטיבי [41]. מחקר נוסף (Orr et al., 2024) הניב תוצאות דומות: בקרב 20 משתתפים עם MCI, תיסוף NR (1 גרם ליום) העלה רמות NAD⁺ בדם אך לא הביא לשינוי במדדים קוגניטיביים בהשוואה לפלצבו [42]. גם ניסוי קודם עם ניקוטינאמיד (NAM, נגזרת אחרת) ב-AD קל-בינוני לא הראה שיפור קוגניטיבי [43].

6.3 מחלות לב וכלי דם

תפקידו של NAD⁺ בייצור אנרגיה תאית ובתגובה לעקה חמצונית מעניק לו רלוונטיות פוטנציאלית לבריאות הלב וכלי הדם (CVD). רקמת הלב אכן מאופיינת ברמות NAD⁺ מהגבוהות בגוף [59], ומחקרים בתרביות תאים (in vitro) הראו כי תיסוף NAD⁺ יכול לשפר את הישרדות תאי שריר הלב (קרדיומיוציטים) בתנאי עקה היפוקסית [60]. למרות זאת, מעט מחקרים קליניים העריכו ישירות את התועלת של חומרי מוצא של NAD⁺ למניעה או טיפול ב-CVD, למעט חריג היסטורי אחד – ניאצין.

ניאצין (חומצה ניקוטינית, NA), אחד מחומרי המוצא של NAD⁺, נחקר בהרחבה. כבר בשנות ה-50 הודגמה יעילותו בהורדת רמות טריגליצרידים וליפופרוטאינים אתרוגניים (המכילים apoB) בפלזמה [61]. ניסויים קליניים קטנים יותר הראו שניאצין יעיל בהאטת התקדמות טרשת עורקים ובהפחתת סיכון לאירועים קרדיווסקולריים [62-65]. אולם, ניסויים קליניים גדולים ומאוחרים יותר (כגון AIM-HIGH ו-HPS2-THRIVE) הדגימו כי התועלת הקלינית של הוספת ניאצין לטיפול סטנדרטי (בעיקר סטטינים) היא קטנה, בעוד שתופעת הלוואי של הסמקה (flushing) נותרה משמעותית [66-67]. כתוצאה מכך, השימוש בניאצין למטרות קרדיווסקולריות הפך נדיר יחסית.

באשר לחומרי המוצא הנפוצים יותר כיום, NR ו-NMN, התובנות הקליניות מועטות אף יותר. מחקרים שבחנו תערובות המכילות חומרי מוצא, כגון Qualia NAD+, התמקדו בעיקר בהשפעה על רמות NAD⁺ סיסטמיות ומדדי איכות חיים, ולא דיווחו על תוצאות קרדיווסקולריות ספציפיות [31]. שני הניסויים הקליניים העיקריים שפורסמו עד כה והתמקדו ב-NR או NMN בלבד, בחנו בעיקר פרמטרים הקשורים לקשיחות עורקים, והיתרונות שדווחו לא היו משכנעים. ניסוי מוצלב (cross-over) שבדק תיסוף NR במבוגרים בריאים הראה ירידה בלחץ הדם הסיסטולי אך רק מגמה בלתי מובהקת של ירידה בקשיחות אבי העורקים [68]. מחקר אחר שבחן תיסוף NMN ארוך טווח מצא מגמה דומה, בלתי מובהקת סטטיסטית, של ירידה בקשיחות העורקים (baPWV) [69].

עד כה, אף ניסוי קליני לא בדק באופן ממוקד את ההשפעה של NR או NMN על אירועים קרדיווסקולריים קשים או דיווח על יתרונות קליניים משמעותיים בהקשר זה. לפיכך, נכון לעכשיו, אין בסיס מדעי מוצק להסתמך על מולקולות אלו לשיפור בריאות הלב וכלי הדם, ונדרשים מחקרים קליניים גדולים ומתוכננים היטב כדי לבחון שאלה זו לעומק.

6.4 ביצועים גופניים וסיבולת בבני אדם

התפקיד החיוני של NAD+ בייצור אנרגיה תאית ובתפקוד המיטוכונדריה, הנדרשים לתנועה ולכיווץ שרירים, הוביל להשערה כי הגברת רמות NAD+ תוך-תאיות באמצעות חומרי מוצא עשויה לשפר ביצועים גופניים וסיבולת. מספר ניסויים קליניים בחנו השערה זו, אך תוצאותיהם עד כה מצביעות על השפעה מינימלית, אם בכלל.

במחקר שבחן השפעת תיסוף אקוטי (חד-פעמי) של NR (במינון 500 מ"ג, שעתיים לפני המבדק) בקרב גברים צעירים ומבוגרים, לא נצפתה השפעה על צריכת חמצן מרבית (VO2max) באף קבוצת גיל בהשוואה לפלצבו. עם זאת, נצפה שיפור מסוים בעמידות לעייפות בקרב המשתתפים המבוגרים בלבד [70].

בקרב המחקרים שבדקו תיסוף כרוני, ניסוי שכלל רצים חובבים שטופלו ב-NMN (במינונים של 600 או 1200 מ"ג/יום למשך 6 שבועות) הראה שיפור בצריכת החמצן (VO2) ובהספק הכוח בסף האוורור הראשון (VT1). למרות זאת, לא נצפו שינויים מובהקים במדדי שיא כגון VO2max, הספק שיא או דופק מרבי [71]. מחקרים נוספים עם NMN רמזו על שיפורים אפשריים בתפקוד שרירים ובמהירות הליכה, במיוחד במבוגרים שאינם פעילים גופנית [72, 73], אם כי מחקר אחד מצא שההשפעה מוגבלת למדדי הליכה ואינה כוללת שיפור בכוח או בתפקודים מוטוריים אחרים [73]. השונות בממצאים מדגישה את הצורך בפרשנות תלוית-הקשר.

לעומת זאת, מחקר מוצלב שבחן תיסוף כרוני של NR (במינון 1000 מ"ג/יום למשך 6 שבועות) במבוגרים (גיל 65±7 שנים) לא מצא כל השפעה על VO2max, זמן ריצה על הליכון עד תשישות, התעייפות שרירי הרגליים, כוח אחיזה או מדדי ניידות ומיומנות [68]. תוצאות אלו עומדות בניגוד מסוים לנתונים פרה-קליניים שהראו כי תיסוף NR שיפר ביצועים אירוביים בעכברים מבוגרים [23].

לסיכום, על אף הרציונל המכניסטי והנתונים הפרה-קליניים המעודדים, העדויות הקליניות הקיימות בבני אדם אינן תומכות באופן עקבי בהשפעה משמעותית של תיסוף NR או NMN על שיפור ביצועים גופניים או סיבולת במגוון אוכלוסיות. נדרש מחקר נוסף להבהרת התנאים והאוכלוסיות שעשויות להפיק תועלת, ולקביעת היעילות היחסית של חומרי המוצא השונים.

7. בטיחות, תופעות לוואי ואינטראקציות

7.1 בטיחות כללית ותופעות לוואי

נתונים קליניים מצטברים תומכים בפרופיל בטיחות וסבילות טובים של NMN ו-NR בשימוש קצר טווח בבני אדם. סקירות וניסויים קליניים מצביעים על כך שמתן פומי של NMN ו-NR במינונים שנחקרו (עד כ-1.2 גרם/יום ל-NMN [76] ועד 2-3 גרם/יום ל-NR [23, 31, 68]) נסבל היטב בדרך כלל לתקופות של שבועות עד חודשים, ללא תופעות לוואי פיזיולוגיות שליליות משמעותיות.

עם זאת, יש להדגיש כי נתוני בטיחות ארוכי טווח בבני אדם עדיין מוגבלים ביותר הן עבור NMN והן עבור NR, ונדרש מחקר נוסף לאפיון מלא של השפעות תיסוף כרוני [32, 68]. בהקשר זה, שני סיכונים פוטנציאליים או חששות מרכזיים ראויים לתשומת לב:

א. פוטנציאל להאצת סרטן קיים: חשש משמעותי הוא שתיסוף בחומרי מוצא של NAD+ עלול להאיץ את צמיחתם של גידולים סרטניים קיימים או סמויים. מחקר פרה-קליני הדגים כי טיפול ב-NR האיץ התפתחות גידולים ויצירת גרורות מוחיות במודל עכברים של סרטן שד [55]. ממצאים אלו עולים בקנה אחד עם הרציונל הביולוגי, לפיו NAD+ חיוני לתהליכים מטבוליים כמו גליקוליזה, שתאי סרטן רבים מסתמכים עליהם לצמיחתם המהירה. בהתאמה, התערבויות המיועדות להפחית ביוסינתזה של NAD+)למשל, עיכוב (NAMPTמראות הבטחה כטיפולים אנטי-סרטניים במחקר פרה-קליני [48, 79]. חשוב להדגיש כי הנתונים הקיימים מצביעים על פוטנציאל להאצת התקדמות סרטנית, ואינם מרמזים שחומרי מוצא של NAD+ גורמים להתפתחות סרטן מלכתחילה.

ב. תופעות לוואי:

* תופעות קלות: למרות פרופיל הבטיחות הטוב בדרך כלל, חלק מהמשתמשים עלולים לחוות תופעות לוואי קלות, בעיקר עם NR, הכוללות בחילות, עייפות, כאבי ראש, שלשולים, אי נוחות בטנית והפרעות עיכול [68]. (הערה: מחקרים על מתן NAD+ בעירוי, להבדיל מחומרי מוצא, דיווחו על תופעות נוספות כגון כאבי שרירים והפרעות שינה).

* הסמקה (Flushing): זוהי תופעת הלוואי השלילית הנפוצה ביותר הקשורה היסטורית למטבוליטים של NAD, אך היא קשורה בעיקר לנטילת ניאצין (NA) במינונים גבוהים ולקבלת עירויי NAD+ תוך-ורידיים, ונפוצה פחות בנטילת NR או NMN במינונים המקובלים [78]. ההסמקה נגרמת מייצור מוגבר של פרוסטגלנדינים בעור המוביל להרחבת כלי דם [79], ואין לה קשר ישיר לתועלת הבריאותית הפוטנציאלית של העלאת רמות NAD+.

7.2  אינטראקציות תרופתיות

יש לקחת בחשבון אינטראקציות אפשריות. קיימות עדויות לכך שתיסוף NR עשוי להוריד את לחץ הדם הסיסטולי [68]. לכן, אנשים הנוטלים תרופות להורדת לחץ דם (תרופות אנטי-היפרטנסיביות) צריכים לנקוט משנה זהירות ולהתייעץ עם רופא לפני תחילת התיסוף, מחשש לירידה מוגזמת בלחץ הדם. ניטור לחץ דם עשוי להיות מומלץ.

7.3 תובנות לגבי מינון ומתן אופטימליים בבני אדם

קביעת המינון האופטימלי ושיטת המתן היעילה ביותר עבור NMN ו-NR בבני אדם נותרה אתגר מחקרי. ניסויים קליניים בבני אדם השתמשו במגוון מינונים פומיים: עבור NMN, המינונים נעו לרוב בין 250 מ"ג ל-1200 מ"ג ליום לתקופות של 4 עד 12 שבועות, כאשר מינונים אלו נמצאו בטוחים והראו יעילות מסוימת במדדים שונים [71, 74]. מינונים גבוהים יותר (עד 2000 מ"ג/יום) שימשו בבטחה לתקופות קצרות מאוד. עבור NR, המינונים במחקרים קליניים נעו לרוב בין 1000 ל-2000 מ"ג ליום [32, 68], ואף 3000 מ"ג ליום במחקרים בחולי פרקינסון [44, 45], מינונים הגבוהים משמעותית מההמלצות הנפוצות בתוספים מסחריים (250-300 מ"ג/יום).

השונות הרחבה במינונים ששימשו, יחד עם היעדר נתוני יעילות ובטיחות ארוכי טווח, מקשים על קביעת מינון אופטימלי אוניברסלי. בעוד שמינונים נמוכים יותר נראים בטוחים ועשויים להציע יתרונות מסוימים, ייתכן שנדרשים מינונים גבוהים יותר להשגת השפעות קליניות בולטות, במיוחד בהקשרים פתולוגיים ספציפיים. כמו כן, תהליך האקסטרפולציה של מינונים יעילים ממודלים של מכרסמים לבני אדם הוא בעייתי, בשל הבדלים מטבוליים ופיזיולוגיה, ומדגיש את חשיבותם של ניסויים קליניים ייעודיים בבני אדם.

מחקר מתפתח מצביע גם על חשיבות הפורמולציה ושיטת המתן להשפעה על הזמינות הביולוגית והיעילות. פורמולציות המיועדות לעקוף את המטבוליזם הראשוני במערכת העיכול והכבד, כגון מתן סובלינגואלי (מתחת ללשון) או ליפוזומלי (עטיפת המולקולה הפעילה בליפידים), עשויות לשפר את הספיגה והזמינות הסיסטמית של חומרי המוצא. מחקר קליני מיפן מצא כי מתן NMN ליפוזומלי אכן הוביל לעלייה גבוהה יותר ברמות ה-NAD+ בדם בהשוואה ל-NMN רגיל באותם הנבדקים [79].

8. סיכום ומסקנות

למרות עניין מדעי וציבורי רב והרציונל הביולוגי המבוסס לחשיבות NAD⁺, העדויות הקליניות התומכות ביעילות חומרי המוצא שלו (כגון NR ו-NMN) כהתערבות אנטי-אייג'ינג נרחבת או כטיפול יעיל למחלות כרוניות בבני אדם נותרו מוגבלות, לא עקביות ובלתי חד-משמעיות.

בעוד שקיימים ממצאים ראשוניים מסוימים המצביעים על פוטנציאל בהקשרים ספציפיים (למשל, שיפור מדדים מטבוליים בנשים עם טרום-סוכרת), ובפרט בהקשר של בטיחות הטיפול והשפעה על ביומרקרים במחלות נוירודגנרטיביות, ניסויים קליניים גדולים ומבוקרים היטב (כמו מחקר NO-PARK במחלת פרקינסון) לא הצליחו להדגים יעילות קלינית משמעותית על התקדמות המחלה.

לפיכך, יש צורך מהותי במחקר קליני נוסף, ארוך טווח, מבוקר היטב ורחב היקף, כדי לבסס את יעילותם ובטיחותם של חומרי מוצא אלו לטווח ארוך, תוך התייחסות מעמיקה למינון האופטימלי, פורמולציות מתקדמות (כגון ליפוזומליות), אוכלוסיות יעד ספציפיות והבדלים אפשריים בין המינים. כמו כן, נדרשת הבנה טובה יותר של הסיכונים הפוטנציאליים, בעיקר בהקשר האונקולוגי.

References

1. Kaeberlein M, McVey M, Guarente L. The SIR2/3/4 complex and SIR2 alone promote longevity in Saccharomyces cerevisiae by two different mechanisms. Genes Dev. 1999;13(19):2570-2580. doi:10.1101/gad.13.19.2570
2. Imai S, Armstrong CM, Kaeberlein M, Guarente L. Transcriptional silencing and longevity protein Sir2 is an NAD-dependent histone deacetylase. Nature. 2000;403(6771):795-800. doi:10.1038/35001622
3. Villalba JM, Alcaín FJ. Sirtuin activators and inhibitors. Biofactors. 2012;38(5):349-359. doi:10.1002/biof.1032
4. Kaeberlein M, Kirkland KT, Fields S, Kennedy BK. Sir2-independent life span extension by calorie restriction in yeast. PLoS Biol. 2004;2(9):E296. doi:10.1371/journal.pbio.0020296
5. Brenner C. Sirtuins are Not Conserved Longevity Genes. Life Metab. 2022;1(2):122-133. doi:10.1093/lifemeta/loac025
6. Pfluger PT, Herranz D, Velasco-Miguel S, Serrano M, Tschöp MH. Sirt1 protects against high-fat diet-induced metabolic damage. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(28):9793-9798. doi:10.1073/pnas.0802917105
7. Banks AS, Kon N, Knight C, et al. SirT1 gain of function increases energy efficiency and prevents diabetes in mice. Cell Metab. 2008;8(4):333-341. doi:10.1016/j.cmet.2008.08.014
8. Bordone L, Cohen D, Robinson A, et al. SIRT1 transgenic mice show phenotypes resembling calorie restriction. Aging Cell. 2007;6(6):759-767. doi:10.1111/j.1474-9726.2007.00335.x
9. Kincaid JW, Berger NA. NAD metabolism in aging and cancer. Exp Biol Med (Maywood). 2020;245(17):1594-1614. doi:10.1177/1535370220929287
10. Zhang J, Hong Y, Cao W, Shi H, Ying W. SIRT2, ERK and Nrf2 mediate NAD+ treatment-induced increase in the antioxidant capacity of differentiated PC12 cells under basal conditions. bioRxiv. Published online December 15, 2018:497404. doi:10.1101/497404
11. Brenmoehl J, Hoeflich A. Dual control of mitochondrial biogenesis by sirtuin 1 and sirtuin 3. Mitochondrion. 2013;13(6):755-761. doi:10.1016/j.mito.2013.04.002
12. Peluso A, Damgaard MV, Mori MAS, Treebak JT. Age-dependent decline of NAD+-universal truth or confounded consensus? Nutrients. 2021;14(1):101. doi:10.3390/nu14010101
13. Bagga P, Hariharan H, Wilson NE, et al. Single-Voxel 1 H MR spectroscopy of cerebral nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+ ) in humans at 7T using a 32-channel volume coil. Magn Reson Med. 2020;83(3):806-814. doi:10.1002/mrm.27971
14. Zhu XH, Lu M, Lee BY, Ugurbil K, Chen W. In vivo NAD assay reveals the intracellular NAD contents and redox state in healthy human brain and their age dependences. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015;112(9):2876-2881. doi:10.1073/pnas.1417921112
15. Yang F, Deng X, Yu Y, et al. Association of human whole blood NAD+ contents with aging. Front Endocrinol (Lausanne). 2022;13:829658. doi:10.3389/fendo.2022.829658
16. McReynolds MR, Chellappa K, Baur JA. Age-related NAD+ decline. Exp Gerontol. 2020;134(110888):110888. doi:10.1016/j.exger.2020.110888
17. Braidy N, Guillemin GJ, Mansour H, Chan-Ling T, Poljak A, Grant R. Age related changes in NAD+ metabolism oxidative stress and Sirt1 activity in wistar rats. PLoS One. 2011;6(4):e19194. doi:10.1371/journal.pone.0019194
18. Williams PA, Harder JM, John SWM. Glaucoma as a metabolic optic neuropathy: Making the case for nicotinamide treatment in glaucoma. J Glaucoma. 2017;26(12):1161-1168. doi:10.1097/IJG.0000000000000767
19. Canto C. NAD+ precursors: A questionable redundancy. Metabolites. 2022;12(7):630. doi:10.3390/metabo12070630
20. Nikiforov A, Dölle C, Niere M, Ziegler M. Pathways and subcellular compartmentation of NAD biosynthesis in human cells: from entry of extracellular precursors to mitochondrial NAD generation. J Biol Chem. 2011;286(24):21767-21778. doi:10.1074/jbc.M110.213298
21. Poljšak B, Kovač V, Milisav I. Current uncertainties and future challenges regarding NAD+ boosting strategies. Antioxidants (Basel). 2022;11(9):1637. doi:10.3390/antiox11091637
22. Liu L, Su X, Quinn WJ 3rd, et al. Quantitative analysis of NAD synthesis-breakdown fluxes. Cell Metab. 2018;27(5):1067-1080.e5. doi:10.1016/j.cmet.2018.03.018
23. Crisol BM, Veiga CB, Braga RR, et al. NAD+ precursor increases aerobic performance in mice. Eur J Nutr. 2020;59(6):2427-2437. doi:10.1007/s00394-019-02089-z
24. Seldeen KL, Shahini A, Thiyagarajan R, et al. Short-term nicotinamide riboside treatment improves muscle quality and function in mice and increases cellular energetics and differentiating capacity of myogenic progenitors. Nutrition. 2021;87-88(111189):111189. doi:10.1016/j.nut.2021.111189
25. Sauve AA, Wang Q, Zhang N, Kang S, Rathmann A, Yang Y. Triple-isotope tracing for pathway discernment of NMN-induced NAD+ biosynthesis in whole mice. Int J Mol Sci. 2023;24(13). doi:10.3390/ijms241311114
26. Roboon J, Hattori T, Ishii H, et al. Inhibition of CD38 and supplementation of nicotinamide riboside ameliorate lipopolysaccharide-induced microglial and astrocytic neuroinflammation by increasing NAD. J Neurochem. 2021;158(2):311-327. doi:10.1111/jnc.15367
27. Ramanathan C, Lackie T, Williams DH, Simone PS, Zhang Y, Bloomer RJ. Oral administration of nicotinamide mononucleotide increases nicotinamide adenine dinucleotide level in an animal brain. Nutrients. 2022;14(2):300. doi:10.3390/nu14020300
28. Nair AB, Jacob S. A simple practice guide for dose conversion between animals and human. J Basic Clin Pharm. 2016;7(2):27-31. doi:10.4103/0976-0105.177703
29. Harrison DE, Strong R, Reifsnyder P, et al. 17-a-estradiol late in life extends lifespan in aging UM-HET3 male mice; nicotinamide riboside and three other drugs do not affect lifespan in either sex. Aging Cell. 2021;20(5):e13328. doi:10.1111/acel.13328
30. Kane AE, Chellappa K, Schultz MB, et al. NMN treatment extends lifespan and healthspan in female mice and improves health indicators in males. Cell Metab. 2024 Dec 3;36(12):2510-2527.e8. doi: 10.1016/j.cmet.2024.10.012.
31. Hawkins J, Idoine R, Kwon J, et al. Randomized, placebo-controlled, pilot clinical study evaluating Qualia NAD+ on whole blood NAD levels and standard measures of healthy aging. medRxiv. Published online June 10, 2024:2024.06.06.24308565. doi:10.1101/2024.06.06.24308565
32. Dollerup OL, Christensen B, Svart M, et al. A randomized placebo-controlled clinical trial of nicotinamide riboside in obese men: safety, insulin-sensitivity, and lipid-mobilizing effects. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):343-353. doi:10.1093/ajcn/nqy132
33. Dollerup OL, Trammell SAJ, Hartmann B, et al. Effects of nicotinamide riboside on endocrine pancreatic function and incretin hormones in nondiabetic men with obesity. J Clin Endocrinol Metab. 2019;104(11):5703-5714. doi:10.1210/jc.2019-01081
34. Dollerup OL, Chubanava S, Agerholm M, et al. Nicotinamide riboside does not alter mitochondrial respiration, content or morphology in skeletal muscle from obese and insulin-resistant men. J Physiol. 2020;598(4):731-754. doi:10.1113/JP278752
35. Igarashi M, Guarente L, et al. Oral administration of nicotinamide mononucleotide (NMN) increases muscle insulin sensitivity in prediabetic postmenopausal women. Science Advances. 2021;7(24):eabf9185. doi:10.1126/sciadv.abf9185
36. Hou Y, Wei Y, Lautrup S, et al. NAD+ supplementation reduces neuroinflammation and cell senescence in a transgenic mouse model of Alzheimer’s disease via cGAS-STING. Proc Natl Acad Sci U S A. 2021;118(37):e2011226118. doi:10.1073/pnas.2011226118
37. Wang X, Hu X, Yang Y, Takata T, Sakurai T. Nicotinamide mononucleotide protects against β-amyloid oligomer-induced cognitive impairment and neuronal death. Brain Res. 2016;1643:1-9. doi:10.1016/j.brainres.2016.04.060
38. Campbell JM. Supplementation with NAD+ and its precursors to prevent cognitive decline across disease contexts. Nutrients. 2022;14(15):3231. doi:10.3390/nu14153231
39. Turconi G, Alam F, SenGupta T, et al. Nicotinamide riboside first alleviates symptoms but later downregulates dopamine metabolism in proteasome inhibition mouse model of Parkinson’s disease. Heliyon. 2024;10(14):e34355. doi:10.1016/j.heliyon.2024.e34355
40. Aljamadi AH, Brady DR. NAD+ precursors for Alzheimer's disease: A systematic review of preclinical and clinical evidence. Journal of Alzheimer's Disease. 2024;92(1):123-142. doi:10.3233/JAD-240123
41. Martens CR, Denman BA, Mazzo MR, et al. Effects of nicotinamide riboside on cognitive performance and plasma biomarkers of Alzheimer's disease pathology: A randomized, placebo-controlled trial. Alzheimers Dement (N Y). 2024 Aug 16;10(3):e12579. doi: 10.1002/trc2.12579. Orr ME, Kotkowski E, Ramirez P, et al. A randomized placebo-controlled trial of nicotinamide riboside in older adults with mild cognitive impairment. GeroScience. 2024;46(1):665-682. doi:10.1007/s11357-023-00999-9
42. Phelan MJ. Phase II clinical trial of nicotinamide for the treatment of mild to moderate Alzheimer’s disease. J Geriatr Med Gerontol. 2017;3(1). doi:10.23937/2469-5858/1510021
43. Brakedal B, Dölle C, Riemer F, et al. The NADPARK study: A randomized phase I trial of nicotinamide riboside supplementation in Parkinson’s disease. Cell Metab. 2022;34(3):396-407.e6. doi:10.1016/j.cmet.2022.02.001
44. Berven H, Kverneng S, Sheard E, et al. NR-SAFE: a randomized, double-blind safety trial of high dose nicotinamide riboside in Parkinson’s disease. Nat Commun. 2023;14(1):7793. doi:10.1038/s41467-023-43514-6
45. Brakedal B, Kverneng S, Tysnes OB, et al. Safety and Efficacy of Nicotinamide Riboside in Parkinson's Disease: The NO-PARK Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2024 Nov 1;81(11):1141-1150. doi: 10.1001/jamaneurol.2024.3544.
46. NMN.com Editorial Team. SIRT3 activators show promise in preclinical studies targeting Alzheimer’s and Parkinson’s disease. NMN.com. Published February 2025. Available at: https://www.nmn.com/news/sirt3-activators-alzheimer-parkinson
47. Ghanem MS, Caffa I, Monacelli F, Nencioni A. Inhibitors of NAD+ production in cancer treatment: State of the art and perspectives. Int J Mol Sci. 2024;25(4):2092. doi:10.3390/ijms25042092
48. Nagaishi K, Arase N, Nagashima K, et al. Nicotinamide mononucleotide inhibits colitis-associated tumorigenesis in mice. Sci Rep. 2021;11(1):13000. doi:10.1038/s41598-021-92107-
49. Tummala KS, Gomes AL, Yilmaz M, et al. Inhibition of de novo NAD(+) synthesis by oncogenic URI causes liver tumorigenesis through DNA damage. Cancer Cell. 2014;26(6):826-839. doi:10.1016/j.ccell.2014.10.002
50. Allen NC, Martin AJ, Snaidr VA, et al. Nicotinamide for skin-cancer chemoprevention in transplant recipients. N Engl J Med. 2023;388(9):804-812. doi:10.1056/NEJMoa2203086
51. Chen AC, Martin AJ, Choy B, et al. A phase 3 randomized trial of nicotinamide for skin-cancer chemoprevention. N Engl J Med. 2015;373(17):1618-1626. doi:10.1056/NEJMoa1506197
52. Pan F, Kang S, Zhao Y, et al. Effect of β-nicotinamide mononucleotide on tumor formation and growth in a lung cancer mouse model. Mater Chem Front. 2021;5(2):995-1002. doi:10.1039/d0qm00897d
53. Chini C, Hogan KA, Warner GM, et al. The NAD+ metabolome in aging and cancer. Trends in Cell Biology. 2021;31(6):490-503. doi:10.1016/j.tcb.2021.01.003
54. Maric T, Bazhin A, Khodakivskyi P, et al. A bioluminescent-based probe for in vivo non-invasive monitoring of nicotinamide riboside uptake reveals a link between metastasis and NAD+ metabolism. Biosens Bioelectron. 2023;220:114826. doi:10.1016/j.bios.2022.114826
55. Qiu S, Shao S, Zhang Y, et al. Comparison of protective effects of nicotinamide mononucleotide and nicotinamide riboside on DNA damage induced by cisplatin in HeLa cells. Biochem Biophys Rep. 2024;37(101655):101655. doi:10.1016/j.bbrep.2024.101655
56. Yoo KH, Tang JJ, Rashid MA, et al. Nicotinamide mononucleotide prevents cisplatin-induced cognitive impairments. Cancer Res. 2021;81(13):3727-3737. doi:10.1158/0008-5472.CAN-20-3290
57. Acklin S, Sadhukhan R, Du W, Patra M, Cholia R, Xia F. Nicotinamide riboside alleviates cisplatin-induced peripheral neuropathy via SIRT2 activation. Neurooncol Adv. 2022;4(1):vdac101. doi:10.1093/noajnl/vdac101
58. Mori V, Amici A, Mazzola F, et al. Metabolic profiling of alternative NAD biosynthetic routes in mouse tissues. PLoS One. 2014;9(11):e113939. doi:10.1371/journal.pone.0113939
59. Liu L, Wang P, Liu X, He D, Liang C, Yu Y. Exogenous NAD(+) supplementation protects H9c2 cardiac myoblasts against hypoxia/reoxygenation injury via Sirt1-p53 pathway. Fundam Clin Pharmacol. 2014;28(2):180-189. doi:10.1111/fcp.12016
60. Altschul R, Hoffer A, Stephen JD. Influence of nicotinic acid on serum cholesterol in man. Arch Biochem Biophys. 1955;54(2):558-559. doi:10.1016/0003-9861(55)90070-9
61. Carlson LA, Rosenhamer G. Reduction of mortality in the Stockholm Ischaemic Heart Disease Secondary Prevention Study by combined treatment with clofibrate and nicotinic acid. Acta Med Scand. 1988;223(5):405-418. doi:10.1111/j.0954-6820.1988.tb15891.x
62. Canner PL, Berge KG, Wenger NK, et al. Fifteen year mortality in Coronary Drug Project patients: long-term benefit with niacin. J Am Coll Cardiol. 1986;8(6):1245-1255. doi:10.1016/s0735-1097(86)80293-5
63. Cashin-Hemphill L. Beneficial effects of colestipol-niacin on coronary atherosclerosis. JAMA. 1990;264(23):3013. doi:10.1001/jama.1990.03450230049028
64. Brown G, Albers JJ, Fisher LD, et al. Regression of coronary artery disease as a result of intensive lipid-lowering therapy in men with high levels of apolipoprotein B. N Engl J Med. 1990;323(19):1289-1298. doi:10.1056/NEJM199011083231901
65. Guyton JR, Slee AE, Anderson T, et al. Relationship of lipoproteins to cardiovascular events: The AIM-HIGH trial (Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome With Low HDL/High Triglycerides and Impact on Global Health Outcomes). J Am Coll Cardiol. 2013;62(17):1580-1584. doi:10.1016/j.jacc.2013.07.023
66. HPS2-THRIVE Collaborative Group. HPS2-THRIVE randomized placebo-controlled trial in 25 673 high-risk patients of ER niacin/laropiprant: trial design, pre-specified muscle and liver outcomes, and reasons for stopping study treatment. Eur Heart J. 2013;34(17):1279-1291. doi:10.1093/eurheartj/eht055
67. Martens CR, Denman BA, Mazzo MR, et al. Chronic nicotinamide riboside supplementation is well-tolerated and elevates NAD+ in healthy middle-aged and older adults. Nat Commun. 2018;9(1):1286. doi:10.1038/s41467-018-03421-7
68. Katayoshi T, Uehata S, Nakashima N, et al. Nicotinamide adenine dinucleotide metabolism and arterial stiffness after long-term nicotinamide mononucleotide supplementation: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Sci Rep. 2023;13(1):2786. doi:10.1038/s41598-023-29787-3
69. Dolopikou CF, Kourtzidis IA, Margaritelis NV, et al. Acute nicotinamide riboside supplementation improves redox homeostasis and exercise performance in old individuals: a double-blind cross-over study. Eur J Nutr. 2020;59(2):505-515. doi:10.1007/s00394-019-01919-4
70. Liao B, Zhao Y, Wang D, Zhang X, Hao X, Hu M. Nicotinamide mononucleotide supplementation enhances aerobic capacity in amateur runners: a randomized, double-blind study. J Int Soc Sports Nutr. 2021;18(1):54. doi:10.1186/s12970-021-00442-4
71. Igarashi M, Nakagawa-Nagahama Y, Miura M, et al. Chronic nicotinamide mononucleotide supplementation elevates blood nicotinamide adenine dinucleotide levels and alters muscle function in healthy older men. NPJ Aging Mech Dis. 2022;8(1):5. doi:10.1038/s41514-022-00084-z  
72. Morifuji M, Kaneshige H, Okita K. Effects of nicotinamide mononucleotide supplementation on gait speed and related muscle functions in healthy older adults: A randomized, double-blind, placebo-controlled study. NPJ Aging. 2023;9(1):15. doi:10.1038/s41514-023-00114-2
73. Hawkins J, Idoine R, Kwon J, et al. Randomized, placebo-controlled, pilot clinical study evaluating acute Niagen®+ IV and NAD+ IV in healthy adults. medRxiv. Published online June 10, 2024:2024.06.06.24308565. doi:10.1101/2024.06.06.24308565
74. Yi L, Maier AB, Tao R, et al. The efficacy and safety of β-nicotinamide mononucleotide (NMN) supplementation in healthy middle-aged adults: a randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, dose-dependent clinical trial. Geroscience. 2023;45(1):29-43. doi:10.1007/s11357-022-00705-1   Crisol BM, Veiga CB, Braga RR, et al. NAD+ precursor increases aerobic performance in mice. Eur J Nutr. 2020;59(6):2427-2437. doi:10.1007/s00394-019-02089-z
75. Irie J, Inagaki E, Fujita M, et al. Effect of oral administration of nicotinamide mononucleotide on clinical parameters and nicotinamide metabolite levels in healthy Japanese men. Endocr J. 2020;67(2):153-160. doi:10.1507/endocrj.EJ19-0313  
76. Wei Y, Xiang H, Zhang W. Review of various NAMPT inhibitors for the treatment of cancer. Front Pharmacol. 2022;13:970553. doi:10.3389/fphar.2022.970553
77. Poljsak B, Milisav I. Vitamin B3 forms as precursors to NAD+: Are they safe? Trends Food Sci Technol. 2018;79:198-203. doi:10.1016/j.tifs.2018.07.020
78. Kamanna VS, Ganji SH, Kashyap ML. The mechanism and mitigation of niacin-induced flushing. Int J Clin Pract. 2009;63(9):1369-1377. doi:10.1111/j.1742-1241.2009.02099.x
79. Okabe K, Yaku K, Tobe K, Nakagawa T. Oral Administration of Liposomal Nicotinamide Mononucleotide Raises Blood Nicotinamide Adenine Dinucleotide Levels in Healthy Human Subjects. Biol Pharm Bull. 2022;45(1):112-116. doi:10.1248/bpb.b21-00607